因兖州尚未安抚，曹操又以程昱为东中郎将，领济阴太守，都兖州事。

同年，刘备为吕布所败，失徐州，来归曹操。程昱对曹操说：“观刘备有雄才而甚得觽心，终不为人下，不如早图之。”曹操说：“方今收英雄时也，杀一人而失天下之心，不可”(《三国志·魏书·武帝纪》)。未听其言，并给刘备增兵增粮，派其至小沛，收集散兵以对付吕布。

曹操奉迎汉献帝迁都许昌(今河南许昌东)后，独掌军政大权，总揽朝政，皇帝成为傀儡。建安四年(199年)，车骑将军董承接受皇帝衣带诏，与刘备及长水校尉种辑、将军吴子兰、王服等，密谋除掉曹操。刘备恐曹操猜忌，欲伺机脱离曹操控制，趁右将军袁术溃败，主动请求跟大将朱灵前去截击。程昱与郭嘉说：“公前日不图备，昱等诚不及也。今借之以兵，必有异心”(《三国志·魏书·程昱传》)。曹操后悔，立即派人去追，已然不及。后袁术南逃寿春(今安徽寿县)，病死，朱灵班师回朝。十二月，刘备乘曹操部署对袁绍作战之时，袭斩徐州(治下邳，今江苏睢宁西北)刺史车胄，又击败曹操派去讨伐的司马长史刘岱军，据有徐州、下邳(今江苏睢宁西北)等地，背叛曹操，响应袁绍。