丁酰胆碱酯酶解毒原理其实很简单,当动物体或人体内含有足够的丁酰胆碱酯酶时,有机磷毒剂会被其结合,从而失去结合乙酰胆碱酯酶的机会。不过,这种注射用的人丁酰胆碱酯酶用量较大,动物实验和人体实验显示,一个成年人的每次注射用量需达到2-5克,而天然的人丁酰胆碱酯酶主要从捐献的人血中提取,血清中的丁酰胆碱酯酶平均含量仅为4毫克/升,一个成年人全部血液中的丁酰胆碱酯酶平均含量也只有16毫克,因此人血清来源的丁酰胆碱酯酶难以满足大规模需求。
转基因羊奶可防毒
很快就有人想到利用基因工程技术来大规模生产,不过基因工程细菌不能表达出结构正确的重组丁酰胆碱酯酶,基因工程酵母和家蚕表达水平非常低,转基因烟草表达出的重组酶则存在完全不同的糖基化,转基因动物细胞体系的成本则居高不下,而美国军方投资开发的转基因山羊表达出重组丁酰胆碱酯酶则走在了前面。
2006年,美国一家专门从事生化防御药物开发的公司获得美国军方的2亿美元投资,用于开发重组丁酰胆碱酯酶解毒药。2007年该公司研制出一批表达重组丁酰胆碱酯酶的转基因山羊,这些转基因山羊的生产过程跟世界上首例获准商业化的转基因山羊基本相同,都是采用显微注射方法,将乳腺特异表达启动子与人丁酰胆碱酯酶基因组成新的基因,注射到山羊受精卵,再将这些受精卵移植到母羊体内受孕,生出的小羊有一部分正是转基因山羊。
研究人员对这些转基因羊进行悉心照料,并监测转基因羊生长、繁殖和泌乳等性状,发现转基因羊的这些性状跟普通的山羊没有显著差异。其中的转基因母羊长大产子后,在其乳汁中就会生产出重组人丁酰胆碱酯酶,最高可以达到5克/升,是人血浆中丁酰胆碱酯酶含量的一千多倍。一头山羊可年产羊奶800公斤,则可生产出满足上千人用量的重组人丁酰胆碱酯酶,这正是转基因山羊的优势。美国已在2009年和2014年相继批准了利用转基因山羊和家兔生产的重组蛋白药物上市,表明转基因动物制药技术已趋于成熟。